【科普文章-Addison?。ǘ?/span>21羥化酶抗體檢測輔助自身免疫性Addison病和自身免疫性POI的診斷
在上篇文章中，向大家介紹了原發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥（Addison）的臨床表現(xiàn)和診斷方法（文章詳情，請點擊此處）。下面我們主要介紹21-羥化酶(21-OH)抗體檢測的臨床意義。
1. Addison病患者的病因學篩查
21-OH抗體檢測是Addison病病因學檢查的第一選擇項目[1]。歐洲[1]、美國[2]、法國[3]、意大利[4]等多個國家內分泌協(xié)會發(fā)布的診治共識或指南中均推薦21-OH抗體檢測。美國內分泌協(xié)會[2]建議所有年齡大于6個月的Addison病患者需接受21-OH抗體檢測，以此判斷病因是否來自自身免疫。
圖1 美國內分泌協(xié)會診治指南（上：原圖，下：譯文）
法國內分泌協(xié)會[3]同時建議：如自身免疫因素得到確認（21-OH抗體陽性），臨床癥狀表明可能存在其他自身免疫疾病時，建議隨后檢測APS 1型相關標志物。
2. 自身免疫性Addison病(AAD)的早期預警
AAD的自然病史分為5個階段[4, 5]（Stage 0-Stage4）。
臨床前期（Stage 0）：腎上腺功能正常，潛在的AAD。
Stage 0：促腎上腺皮質激素（ACTH）興奮試驗結果正常，腎上腺皮質抗體(ACA)或21-OH 抗體陽性。
亞臨床期（Stage 1-3）：腎上腺功能開始出現(xiàn)損傷，但尚未出現(xiàn)臨床癥狀。
Stage 1：腎素上升，醛固酮水平正?；蚱?，ACTH和基礎皮質醇水平正常。（APS 1型患者腎上腺損傷的“進展不可逆階段"。）
Stage 2：ACTH水平正常，ACTH刺激后皮質醇分泌無響應或響應低，且皮質醇峰值水平下降。（非APS 1型患者表現(xiàn)為腎上腺損傷的“進展不可逆階段"。）
Stage 3：基礎ACTH升高，基礎皮質醇水平正?；蚪档汀?/span>
臨床期（Stage 4）：腎上腺功能損傷累積到一定程度，開始出現(xiàn)臨床癥狀。
Stage 4：基礎ACTH大幅升高，基礎皮質醇大幅下降，開始出現(xiàn)臨床表現(xiàn)。
圖2 自身免疫性Addison病不同階段（上：原圖，下：譯文）
2018年Jacopo Manso等報道亞臨床期病例一例[5]
19歲女性，患橋本甲狀腺炎合并甲減，藥物維持正常TSH水平。
既往史：4歲曾患幼年特發(fā)性關節(jié)炎，接受糖皮質激素治療
家族史：橋本甲狀腺炎
->考慮病史后在患者沒有任何臨床表現(xiàn)時推薦其接受自身抗體檢測篩查。
免疫學篩查結果：
l 腎上腺皮質抗體（ACA）>1:40（正常值<1:2)，球狀帶、束狀帶、網(wǎng)狀帶三層均累及）。
l 21-OH 抗體>5000 IU/ml (正常值<1 IU/ml)。
l 未檢測出壁細胞、內因子、GAD、ICA、P450scc、17-羥化酶、色氨酸羥化酶、轉谷氨酰胺酶、芳香L-氨基酸脫羧酶的自身抗體。
生化結果顯示：
l 血鉀血鈉、腎素、清晨皮質醇均正常；
l 促腎上腺皮質激素（ACTH）興奮試驗結果異常，12天后復查仍異常：
清晨ACTH第60分鐘未見足量皮質醇分泌（359 nmol/L）
清晨ACTH水平異常(第一次檢測為676 ng/L，12天后復查為1090 ng/L)
結合患者的免疫學自身抗體篩查結果和實驗室生化結果，患者呈現(xiàn)了ACA/21-OH抗體雙陽，且ACTH興奮試驗結果異常，提示腎上腺皮質開始出現(xiàn)損傷，屬于AAD的亞臨床前期表現(xiàn)，從而確診了AAD。
再回顧患者的個人病史和家族病史，我們推斷該患者是一例APS 1型患者。同時得出一個結論：推薦有自身免疫性疾病家族史和個人病史的患者（或APS 1 型患者）進行21-OH 抗體篩查，排除AAD。
3. 早發(fā)性卵巢功能不全（POI）患者的病因篩查
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Marca等[6]對Addison和/或POI患者檢查了以下類固醇生成酶自身抗體：
注：
類固醇生成酶自身抗體 | 注釋 |
21-OH Ab | 腎上腺自身抗體 |
StCA | 類固醇細胞自身抗體(卵巢自身抗體) |
17α-OH Ab | 17α-OH，StCA識別抗原之一 |
P450scc Ab | P450sccAb，StCA識別抗原之一 |
3βHSD Ab | 新靶標 |
檢測結果顯示：
21-OH抗體對自身免疫性Addison?。?/span>AAD）相關的POI的敏感度最高，與其他卵巢自身抗體相比，具有更高的檢測優(yōu)先度。
結合2016年歐洲人類生殖和胚胎學會（ESHRE）發(fā)布的指南：21-OH抗體已被列為POI的診斷標志物之一[7]：
1. POI患者病因不明或者懷疑有免疫紊亂時，應考慮篩查21-OH抗體（或腎上腺自身抗體（ACA））。
2. 若POI患者的ACA/21-OH抗體檢測結果呈陽性，建議轉內分泌科室，檢查腎上腺功能，排除Addison病。
結論：21-OH抗體檢測可以輔助自身免疫性POI患者的診斷。
21-羥化酶抗體檢測的臨床意義：
一、用于自身免疫性Addison病的診斷
應用人群：
1. 原發(fā)性腎上腺皮質功能減退（PAI）患者
2. 早發(fā)性卵巢功能不全（POI）患者
二、用于高危人群自身免疫性Addison病的風險篩查
應用人群：有家族和/或個人自身免疫性疾病病史的患者
三、用于自身免疫性POI患者的診斷
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參考文獻：
1. Husebye, E.S., et al., Consensus statement on the diagnosis, treatment and follow-up of patients with primary adrenal insufficiency. J Intern Med, 2014. 275(2): p. 104-15.
2. Bornstein S R , Bruno A , Wiebke A , et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2016(2):2.
3. SFE/SFEDP adrenal insufficiency French consensus: Introduction and handbook[J]. Ann Endocrinol, 2018, 79(1):1-22.
4. Betterle, C., F. Presotto, and J. Furmaniak, Epidemiology, pathogenesis, and diagnosis of Addison's disease in adults. J Endocrinol Invest, 2019. 42(12): p. 1407-1433.
5. Manso J, Pezzani R, Scarpa R, Gallo N, Betterle C. The natural history of autoimmune Addison's disease with a non-classical presentation: a case report and review of literature. Clin Chem Lab Med. 2018 May 4;56(6):896-900.
6. La Marca, A., et al., Primary ovarian insufficiency: autoimmune causes. Current Opinion in Obstetrics & Gynecology, 2010. 22(4): p. 277-282.
7. European Society for Human, R., et al., ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency. Hum Reprod, 2016. 31(5): p. 926-37.
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